重塑大脑韧性：P7C3-A20通过恢复NAD+稳态逆转阿尔茨海默病病理

核心观点

• 认知衰退并非衰老的必然结果，部分个体即使出现阿尔茨海默病相关脑部病变，仍能保持认知功能。
• 近期一项小鼠研究表明，药物P7C3-A20能够恢复大脑中NAD+的平衡，从而逆转阿尔茨海默病的病理迹象并改善认知功能。
• 这项研究为未来在人类中预防或逆转阿尔茨海默病相关的认知衰退带来了新的希望。

痴呆症概述

• 定义：痴呆症是一个总称，涵盖多种与年龄相关的认知衰退类型。

• 主要类型：

  • 阿尔茨海默病：是最常见且广为人知的类型。
  • 其他类型：包括路易体痴呆、额颞叶痴呆和血管性痴呆等，它们相对少见，特征和病因也与AD不同。

• 流行病学数据（美国，2025年）：

  • 约6.7-6.9百万65岁及以上老年人患有AD，占该年龄段人口（6100万）的11%。
  • 一项调查显示，31%的受访者将AD列为比癌症、中风等更令人恐惧的疾病。

阿尔茨海默病的大脑病理变化

• 核心特征：大脑中β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的积聚。

  • 斑块：由β-淀粉样蛋白在神经元之间聚集形成，破坏细胞功能。
  • 缠结：由tau蛋白在神经元内部积聚形成，损害神经细胞间的突触通讯。
• 关键发现：这些病理变化虽与年龄相关，但并非所有出现斑块和缠结的个体都会表现出认知衰退。部分人具有认知韧性，其具体原因尚在研究之中。

研究挑战与动物模型

• 研究焦点：由于AD最常见，它成为主要的研究对象。其发病被认为与遗传、整体健康状况及生活方式有关。
• 核心挑战：缺乏理想的自发性AD动物模型。目前需通过基因改造（通常在啮齿类动物中）来模拟人类AD的部分脑部与行为变化。

小鼠模型研究的突破

• 研究模型：使用经过基因改造的5xFAD小鼠，该模型会发展出淀粉样斑块、部分其他AD相关病理及认知衰退。

• 关键机制：研究指出，AD大脑中一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的分子稳态失衡是关键。

  • NAD+的作用：天然存在于大脑，参与调节细胞代谢，帮助神经元抵抗压力、对抗变性和死亡。
  • AD中的失衡：在AD中，NAD+的合成、利用和再循环之间的平衡被打破。

P7C3-A20恢复平衡与逆转疾病

• 治疗策略：研究并未简单增加NAD+水平，而是使用一种名为P7C3-A20的物质来帮助维持NAD+稳态。

• 研究设计：

  • 早期治疗组：从2月龄（开始出现病理迹象）起注射P7C3-A20至6月龄。
  • 晚期治疗组：从6月龄（已处于疾病晚期）起注射至12月龄。
  • 对照组：注射安慰剂。

• 主要发现：

  • 在早期治疗小鼠中，预防了斑块积聚。
  • 在晚期治疗小鼠中，逆转了已形成的斑块积聚。
  • 在所有治疗组小鼠中，恢复了患病前的认知水平及NAD+稳态。
  • 同时，该治疗还预防或逆转了小鼠DNA的损伤。

结论与展望

研究者总结指出，大脑NAD+稳态失调是导致AD患者和小鼠模型丧失认知韧性的核心机制。因此，能够恢复大脑韧性（如使NAD+稳态正常化）的疗法，值得进行临床评估，以期在未来实现AD及相关痴呆症的预防和逆转。