阿尔茨海默病：遗传非宿命，生活方式是关键

核心观点

• 阿尔茨海默病（尤其是晚发型）的遗传风险并非决定性，生活方式因素至关重要。
• 家族史并不意味着必然患病，遗传通常只在小程度上增加晚发型阿尔茨海默病的风险。
• 即使携带高风险基因（如APOE ε4），个体仍可通过健康的生活方式显著降低患病风险。

遗传风险：APOE基因与等位基因

• 身体机能由基因调控，同一基因的不同版本称为等位基因，它们携带不同疾病风险。

• APOE基因是与晚发型阿尔茨海默病风险最相关的基因之一，其等位基因主要有三种：

  • ε2等位基因：具有保护作用，降低患病风险。
  • ε3等位基因：最常见，风险中性。
  • ε4等位基因：增加患病风险。

• 风险等级：

  • 携带一个ε4等位基因：风险增加。
  • 携带两个ε4等位基因（纯合子）：风险最高。
• 关键限制：APOE等位基因仅是风险因素，并非决定性。即使携带双ε4，到80岁时患病率也仅在40%-60%之间。

早发型与晚发型阿尔茨海默病

• 早发型阿尔茨海默病（60岁前发病）：

  • 相对罕见，遗传影响非常强。
  • 例如，哥伦比亚的Paisa家族因PSEN1基因（E280A）突变，患病率极高。
  • 重要发现：即使在此类强遗传背景下，也存在携带突变但未患病的个体，表明非遗传保护因素可能发挥作用。

• 晚发型阿尔茨海默病：

  • 更为常见，遗传风险因素更为复杂，通常涉及多个基因。

遗传风险的复杂性：多基因本质

• APOE基因并非故事的全部。全基因组关联研究（GWAS）表明，痴呆症风险是高度多基因性的。

• 多基因性意味着：

  • 涉及众多基因的组合，远超APOE。
  • 单个基因的贡献很小，但多个基因的累积效应会显著增加总体风险。
  • 风险源于许多具有微小效应的基因共同作用，而非单一基因。

• 这些相关基因涉及多种生理过程，例如：

  • 炎症反应。
  • 大脑中脂质代谢（对神经元维护关键）。
  • 内体/溶酶体功能（清除异常蛋白质）。

生活方式与遗传风险的交互作用：表观遗传学

• 遗传风险只是风险，其表达受生活方式影响，这一过程称为表观遗传学。
• 表观遗传学通过化学修饰（如DNA甲基化）来“调高”或“调低”基因活性，而不改变DNA序列本身。

• 负面生活方式（如久坐、高加工食品饮食、慢性压力、睡眠不足、代谢问题）可能引发不利的表观遗传改变，从而：

  • 过度激活炎症相关基因。
  • 损害细胞修复功能。
  • 最终增加痴呆症风险，尤其对已携带遗传风险（如APOE ε4）的个体。

• 积极生活方式（如规律运动、控制压力、均衡饮食）则能产生有益的表观遗传影响，帮助降低风险。

  • 有研究表明，携带APOE ε4等位基因的人从针对阿尔茨海默病的预防性干预中获益可能更大。

结论

对于大多数人而言，生活方式的选择可能比家族遗传史更为重要。个人仍有能力通过积极调整生活方式，从根本上影响痴呆症（特别是晚发型阿尔茨海默病）的发展进程，这对于高风险个体尤其关键。