肠道奖赏：GLP-1药物重塑成瘾治疗新视角

核心观点

• 成瘾并非仅由大脑奖赏回路异常驱动，肠道作为感知奖赏的初级感觉器官，通过肠-脑轴在成瘾行为中扮演关键角色。
• GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）不仅能治疗糖尿病和肥胖，还能显著减少对酒精、食物乃至可卡因、尼古丁的渴求与摄入，为物质使用障碍提供了新的治疗思路。
• 这代表了对成瘾概念的重新认识：成瘾是一种涉及肠道感觉信号、内分泌调节、免疫状态、微生物组及中枢奖赏环路的全身性疾病。

从肠道理解成瘾：传统观念的演变

• 传统观点认为，成瘾是多巴胺能学习机制失调的疾病，滥用药物“劫持”了大脑的奖赏回路。
• 这一模型并不错误，但不完整。

• 新的证据表明，成瘾涉及多个系统：

  • 肠道感觉信号
  • 内分泌调节
  • 免疫状态
  • 微生物组依赖的压力调节
  • 中枢奖赏回路
• GLP-1类药物在抗成瘾方面的发现，强化了这一更全面的视角。

GLP-1信号：代谢与奖赏的交汇点

• GLP-1的本质：一种由肠道内分泌细胞响应营养摄入而释放的“肠促胰素”激素。
• 经典功能：延缓胃排空、增强胰岛素分泌、增加饱腹感。

• 新发现的作用：近十年研究显示，GLP-1受体激动剂不仅能减少觅食行为，还能：

  • 降低酒精摄入
  • 减少可卡因奖赏效应
  • 降低尼古丁自我给药行为
  • 跨越多种药物类别，抑制复发样行为

• 作用机制关键：GLP-1受体同样存在于大脑中调控动机与奖赏的区域，如：

  • 伏隔核
  • 腹侧被盖区
  • 杏仁核
  • 海马体

临床证据：

• 一项随机双盲二期临床试验表明，每周一次低剂量司美格鲁肽能显著降低酒精使用障碍（AUD）患者的：

  • 酒精渴求
  • 重度饮酒天数
  • 饮酒强度
• 效果：酒精消耗量减少近50%，效果等于或优于现有已批准的AUD药物（如纳曲酮、阿坎酸、双硫仑）。
• 特点：在相对低剂量下起效，耐受性良好，并伴有体重减轻。

肠道：作为主要的奖赏感受器

• 概念上的重大转变：认识到胃肠道是一个奖赏感觉器官。
• 高热量物质（包括酒精）的强化特性，超越了其中枢神经系统效应。糖、脂肪、超加工食品和酒精都利用了重叠的肠-脑通路。
• GLP-1受体激动剂似乎能影响这些源自肠道的奖赏指令，从而减少对食物和酒精的寻求。
• 肠道激素对动机具有强大的双向影响，并直接作用于与药物相同的中脑边缘多巴胺回路。
• 其影响可能不限于酒精，临床前和相关数据表明，它对减少尼古丁和阿片类药物的使用也可能有益。

微生物组、压力与免疫状态

• 在肠道感觉和激素信号之上，还存在肠道微生物组。
• 微生物代谢产物也会影响焦虑、烦躁和压力反应性——这些都是渴求和复发的核心驱动因素。

• 成瘾表达的完整环路：

  1. 肠道作为奖赏感受器官
  2. 外周生理设定动机驱力
  3. 中枢多巴胺回路是表达成瘾行为的最终共同通路
• GLP-1受体激动剂同时靶向该环路的多个环节。它们并非直接对抗多巴胺，而是通过促进饱腹感，来改变多巴胺能学习发生的背景。

临床意义与展望

• 消化系统与大脑的联系已被推测了2500年（希波克拉底：“万病始于肠”），如今在机制上被重新发现和证实。
• GLP-1受体激动剂代表了一种基于概念和机制的干预措施。
• 定位：它们并非当前AUD药物的替代品，但可能很快成为重要的补充。
• 意义：其对体重和酒精消耗的双重作用，凸显了代谢性疾病与成瘾障碍背后的共同生物学基础。
• 结论：虽然需要更多研究，但这是多年来首次出现谨慎乐观的前景，为治疗酒精及其他成瘾问题提供了新的希望。